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Cell 全面揭示肝癌发生机制,为个性化诊治及预后提供新思路

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肝癌(HCC)是全球第六大最常见的癌症,也是全球第四大癌症相关死亡原因。据统计肝癌在2018年全世界肝癌新发病例约84.2万人,死亡病例78.2万人。而中国是肝癌高发国家,中国肝癌死亡病例占了世界死亡病例的一半以上。而肝癌的发生发展是一个多步骤过程,受到机体的系统性调控,尤其对于感染慢性乙肝病毒(HBV)的肝癌,基因突变会对表型产生怎样的影响,相关的研究报道较少。

10月3日,国际顶级杂志CELL在线发表了一篇关于肝癌发生机制的文章,题目:Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma,该文章由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员研究组合作而完成。

研究中对中国159例感染HBV的HCC病人的肝癌和配对癌旁肝组织样本进行了蛋白基因组研究,通过检测和整合分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组等多维度组学数据,较为完整地揭示了肝癌肿瘤细胞的分子特性,全面解析了肝癌的发生和发展机制,并鉴定了两个预后生物标志物PYCR2和ADH1A,它们与蛋白质组学相关并参与了HCC代谢重编程。揭示了CTNNB1和TP53突变相关的信号和代谢谱,其中经突变的CTNNB1相关的ALDOA磷酸化被证实可促进糖酵解和细胞增殖,整个研究为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。

在这项最新的研究中,研究团队首先揭示了中国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处。由于我国相当一部分乙肝患者曾服用中药治疗,而马兜铃酸于2012年被世界卫生组织(WHO)列为I类致癌物。研究发现,35%的研究病人样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”,且突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、微环境免疫耐受显著相关。这提示了免疫治疗对该类肝癌的潜在价值,说明了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究具有重要意义。

(HCC三个亚型与预后的相关性)

其次,根据蛋白质组数据可以将肝癌患者分为三个亚型,分别为代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型,这三个亚型与基因组稳定性、癌栓有无、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)丰度及RB1和TSC2基因突变等特征显著相关,更重要的是,三个亚型的临床预后显著不同,且其预后价值不依赖于临床上常用的TNM分期,有望为肝癌的个性化精准治疗和临床预后判断提供指导。

HBV编码的mRNA和蛋白质在癌组织样本中表达低于癌旁组织,研究发现HBV蛋白和HBV受体(SLC10A1)在HCC中均表达下调。SLC10A1是一种胆汁酸转运转蛋白。SLC10A1表达降低与肝癌组织中胆汁酸和肝脏特异性代谢的整体下调相一致。这些现象可以解释为肝癌的发生部分是从功能性肝细胞到肿瘤细胞的去分化,这涉及到肝脏特异性功能的丧失和代谢重新编程。另外观察到细胞代谢和不同信号通路及亚组特异性的激活,表明乙肝相关的肝癌分子是多样化的。

(肝癌的蛋白基因组研究)

该工作对中国人群的大队列HBV相关HCC样本进行了深入的蛋白基因组研究,为深入理解肝癌的发生发展机制和推进肝癌的临床精准诊疗提供了重要的数据及理论支持。

 

参考文献:

1、2018年《欧洲肝脏研究学会临床实践指南:肝细胞癌管理》解读

2、Integrated Proteogenomic Characterization of HBVRelated Hepatocellular Carcinoma

 


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